Ficha técnica
- DenominaciónSemaglutida (código de desarrollo NN9535)
- Secuencia baseGLP-1 humano, fragmento 7-37
- Longitud31 aminoácidos
- Masa molecularAproximadamente 4.114 g/mol
- ModificacionesAib en la posición 8, Arg en la 34 y lisina 26 derivatizada con un diácido graso C18
- Material de referenciaPara ensayos con el receptor de GLP-1 se emplea, por ejemplo, semaglutida de referencia en PeptidesX10, destinada únicamente a laboratorio
Posición 8: un escudo contra la DPP-4
La DPP-4 corta los dos primeros aminoácidos del GLP-1 y lo deja inactivo. En la semaglutida, la alanina de la posición 8 se sustituye por ácido α-aminoisobutírico (Aib), un aminoácido no proteinogénico con dos grupos metilo en el carbono alfa. La enzima no reconoce bien ese residuo y el péptido resiste la degradación.
Posición 34: dejar una sola lisina libre
El GLP-1 natural tiene dos lisinas, en las posiciones 26 y 34. Para unir la cadena grasa en un sitio concreto, los químicos cambiaron la lisina 34 por arginina. Así, la acilación solo puede producirse en la lisina 26 y el producto resulta homogéneo.
La cadena C18 y su espaciador
Sobre la lisina 26 se une un diácido graso de 18 carbonos mediante un espaciador formado por un ácido γ-glutámico y dos unidades de un aminoácido derivado del etilenglicol. El grupo carboxilo terminal del diácido y la longitud del espaciador se optimizaron para maximizar la afinidad por la albúmina sérica sin perder potencia en el receptor, según describen Lau y colaboradores en el artículo de descubrimiento.
¿Por qué importa la albúmina?
Unida a la albúmina, la semaglutida circula protegida y se libera poco a poco. En minicerdos, el estudio de 2015 midió una semivida plasmática de 46,1 horas por vía intravenosa; en humanos, el valor ronda la semana.
Cómo se une al receptor
El GLP-1R pertenece a la clase B de receptores acoplados a proteínas G. El extremo C-terminal del péptido se acomoda en el dominio extracelular del receptor y el extremo N-terminal penetra en el núcleo transmembrana, donde desencadena la activación de la proteína Gs y la producción de AMP cíclico. Las modificaciones de la semaglutida respetan esas dos zonas de contacto.
Comparación rápida. La liraglutida, su predecesora, usa un ácido graso de 16 carbonos y conserva la alanina 8. Esas dos diferencias explican que una se administre a diario y la otra tenga una acción mucho más larga.
Referencias
- Lau J, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370-7380. PMID 26308095
- Knudsen LB, Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Front Endocrinol. 2019;10:155. PMID 31031702