Una hormona con vida muy corta
En la década de 1980 se identificó el GLP-1 como producto del gen del proglucagón en el intestino. Pronto quedó claro que potenciaba la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa, lo que lo hacía muy atractivo. Pero su vida media en sangre se mide en minutos: la DPP-4 y el riñón lo eliminan casi de inmediato.
El lagarto que cambió el rumbo
En 1992, el grupo de John Eng aisló del veneno del monstruo de Gila (Heloderma suspectum) un péptido llamado exendina-4. Se parecía al GLP-1 y activaba su receptor, pero resistía mucho mejor la degradación. Su versión sintética, la exenatida, se convirtió en el primer agonista del receptor de GLP-1 aprobado.
La estrategia de la albúmina
Novo Nordisk eligió otro camino: partir del GLP-1 humano y añadirle una cadena grasa para que se uniera a la albúmina. Así nació la liraglutida, con una homología del 97 % con la hormona natural y una acción suficiente para una administración diaria.
Un paréntesis para el laboratorio. Quien quiera reproducir hoy los experimentos clásicos de unión a albúmina o de estabilidad frente a la DPP-4 puede partir de el vial de semaglutida de Peptides EU y compararlo con el GLP-1 nativo en el mismo ensayo. Es un ejercicio didáctico muy claro sobre el efecto de cada modificación.
El salto a la semana
El objetivo siguiente era una molécula de acción semanal. El equipo de Jesper Lau ensayó combinaciones de ácidos grasos y espaciadores hasta dar con el diácido C18 y el espaciador doble. A ello sumaron la sustitución Aib8 para blindar el extremo N-terminal. El resultado se publicó en el Journal of Medicinal Chemistry en 2015.
El comprimido
Administrar un péptido por vía oral parecía casi imposible: el estómago lo destruye y el intestino apenas lo absorbe. La formulación oral de semaglutida lo consiguió combinándola con SNAC, una molécula que eleva localmente el pH y favorece la absorción a través de la mucosa gástrica.
Cronología resumida
- Años 80: identificación del GLP-1 y de su efecto incretina.
- 1992: aislamiento de la exendina-4.
- 2009: la liraglutida llega al mercado europeo.
- 2015: publicación del diseño de la semaglutida.
- 2018: primera autorización europea de la semaglutida inyectable.
- 2020-2022: llegan la versión oral y la indicación en control del peso.
Referencias
- Eng J, et al. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405. PMID 1313797
- Knudsen LB, Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Front Endocrinol. 2019;10:155. PMID 31031702
- Lau J, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370-7380. PMID 26308095